Javascript è attualmente disabilitato nel tuo browser.Diverse funzionalità di questo sito non funzioneranno mentre javascript è disabilitato.accesso aperto alla ricerca scientifica e medicaDalla presentazione alla prima decisione editoriale.Dall'accettazione editoriale alla pubblicazione.La suddetta percentuale di manoscritti è stata respinta negli ultimi 12 mesi.Riviste scientifiche e mediche peer-reviewed ad accesso libero.Dove Medical Press è membro dell'OAI.Ristampe in blocco per l'industria farmaceutica.Offriamo vantaggi reali ai nostri autori, inclusa l'elaborazione accelerata degli articoli.Registra i tuoi dettagli specifici e farmaci specifici di interesse e abbineremo le informazioni fornite agli articoli dal nostro ampio database e ti invieremo prontamente copie PDF via email.Torna a Diari » Journal of Inflammation Research » Volume 14Pyroptosis: un nuovo meccanismo di regolazione nelle malattie cardiovascolariAutori Ji N, Qi Z , Wang Y, Yang X, Yan Z , Li M, Ge Q, Zhang JPubblicato il 22 giugno 2021 Volume 2021:14 Pagine 2647—2666DOI https://doi.org/10.2147/JIR.S308177Revisione tramite revisione tra pari anonima singolaEditore che ha approvato la pubblicazione: Professor Ning QuanNan Ji,1,2,* Zhongwen Qi,1,* Yueyao Wang,1 Xiaoya Yang,1 Zhipeng Yan,1 Meng Li,1 Qihui Ge,1 Junping Zhang1 1Primo ospedale didattico dell'Università di Medicina Tradizionale Cinese di Tianjin, Tianjin, 300183 , Repubblica Popolare Cinese;2Centro nazionale di ricerca clinica per l'agopuntura e la moxibustione della medicina cinese, Tianjin, 300193, Repubblica popolare cinese *Questi autori hanno contribuito in egual modo a questo lavoro Corrispondenza: Junping Zhang Email [email protected] Abstract: La pirotosi è una specie di morte cellulare pro-infiammatoria.Rispetto all'autofagia e all'apoptosi, la piroptosi ha caratteristiche uniche nella morfologia e nel meccanismo.In particolare, la pirotosi è un tipo di lisi cellulare mediata dalla famiglia Gasdermin, che rilascia citochine infiammatorie IL-1β e IL-18.Esistono tre diverse forme di meccanismo, che sono mediate da caspasi-1, mediate da caspasi-4/5/11 e mediate da caspasi-3.Un gran numero di studi ha dimostrato che la pirotosi è strettamente correlata alle malattie cardiovascolari.Questo articolo ha esaminato i recenti progressi nella ricerca correlata su piroptosi e infarto del miocardio, ischemia-riperfusione, aterosclerosi, cardiomiopatia diabetica, aritmia, ipertensione da scompenso cardiaco e malattia di Kawasaki.Pertanto, riteniamo che la pirotosi possa essere un nuovo bersaglio terapeutico in campo cardiovascolare.Parole chiave: pirotosi, cardiopatia, NLRP3, caspasi-1, IL-1βLa pirotosi è un tipo di morte cellulare programmata.È caratterizzato dalla formazione di buchi nella membrana cellulare, dal rilascio di citochine pro-infiammatorie e dalla lisi cellulare.La pirotosi controlla l'infiammazione rilasciando IL-1β, IL-18 e altre sostanze infiammatorie, che è un importante meccanismo immunitario innato.L'insorgenza della piroptosi è strettamente correlata all'attivazione di NLRP3, le specie reattive dell'ossigeno generate dallo stress ossidativo attivano NLRP3 e l'inflammasoma strutturalmente alterato NLRP3 induce l'attivazione della caspasi-1.Da un lato, la caspasi-1 viene attivata e la Gasdermin D viene scissa dalla caspasi-1 attivata per formare un polipeptide contenente il dominio strutturale attivo terminato con l'azoto di Gasdermin D. Questa reazione può portare alla perforazione del miocardio e alla rottura delle membrane cellulari, risultando nel rilascio di contenuto e provocando una risposta infiammatoria.D'altra parte, la caspasi-1 già attivata scinde i precursori di IL-1β e IL-18 in IL-1β e IL-18 attivi e li rilascia extracellulare, reclutando cellule infiammatorie e provocando l'accumulo di cellule infiammatorie, amplificando così l'infiammazione risposta.Il colesterolo distrugge la struttura della membrana lisosomiale, rilascia contenuti infiammatori, attiva NLRP3 e induce pirotosi.NLRP3 e caspase-1 sono inseparabili dall'insorgenza e dallo sviluppo di molte malattie cardiovascolari.La pirotosi e i suoi prodotti patologici possono ridurre l'angiogenesi, distruggere la stabilità della placca della parete dei vasi sanguigni, danneggiare le cellule endoteliali vascolari e causare ipertrofia miocardica e fibrosi miocardica.Numerosi studi hanno dimostrato che la pirotosi può essere un regolatore endogeno delle malattie cardiovascolari e svolgere un ruolo importante nelle malattie cardiovascolari.La morte cellulare è di notevole importanza sia nei normali stati fisiologici che patologici.Negli ultimi anni è stato scoperto che un nuovo tipo di morte cellulare programmata, la pirotosi, dipende dall'attività di formazione dei pori della famiglia delle proteine ​​Gasdermin.Nel 1992, la morte litica dei macrofagi è stata osservata in Shigella flexneri, un patogeno gram-negativo che all'epoca era considerato apoptosi.1 Solo nel 2001 lo studio ha scoperto che questa forma di morte era dipendente dall'attività della caspasi-1.A differenza dell'apoptosi dipendente dall'attività della caspasi-3, la piroptosi è stata ufficialmente definita come un nuovo tipo di morte per programmabilità cellulare dipendente dalla caspasi-1.2 "Pyro" significa fuoco, indicando che questa morte cellulare programmata provoca una risposta infiammatoria, mentre "ptosi" è cadere.Significato, affermando la natura della sua morte programmata.Le cellule che subiscono la pirotosi perdono l'integrità della membrana, aumentano di dimensioni e diminuiscono le dimensioni del nucleo.3–5Nel 1972, Kerr ei suoi colleghi hanno coniato il termine apoptosi per descrivere una particolare forma di morte cellulare.L'apoptosi è presente in tutte le fasi della vita negli organismi multicellulari e consente la rimozione tempestiva delle cellule senescenti, danneggiate, ridondanti e nocive, mantenendo la stabilità dell'organismo.Per molto tempo si è pensato che l'apoptosi fosse l'unica morte cellulare programmata ed è stata meglio compresa.L'inizio dell'apoptosi è caratterizzato dalla graduale scomparsa di strutture specializzate come i microvilli sulla superficie cellulare.La cellula si restringe e si separa dalle cellule circostanti.Il citoplasma e la membrana cellulare sono separati dalle cellule circostanti.Il sequestro della cromatina nucleare, le cisteinasi correlate all'apoptosi mediano l'idrolisi dell'ICAD e le cisteinasi attivate attivano la DNAasi (CAD), a questo punto viene indotta la scissione del DNA cromosomico nel nucleo.Di conseguenza, le bande di DNA delle cellule apoptotiche assumono uno schema a gradini e le cellule che subiscono l'apoptosi vengono successivamente inghiottite dalle cellule mesenchimali o dai macrofagi vicini.La membrana cellulare rimane intatta durante questo periodo, quindi non innesca una risposta infiammatoria.Durante questo periodo, la membrana cellulare rimane intatta e non innesca una risposta infiammatoria.6Quando la cellula subisce la pirotosi, il nucleo è concentrato, il DNA della cromatina si rompe e si degrada casualmente e la membrana plasmatica si rompe per formare pori con un diametro di 1,1–2,4 nm.La permeabilità cellulare aumenta e vengono rilasciate citochine infiammatorie, lattato deidrogenasi e altre sostanze intracellulari.I piccoli pori della membrana cellulare fanno sì che la cellula perda rapidamente il suo gradiente ionico, che consente un aumento significativo della pressione osmotica e porta al rigonfiamento della cellula;alla fine, la membrana cellulare viene distrutta, il contenuto cellulare viene rilasciato nell'ambiente extracellulare, stimolando la risposta immunitaria del corpo, reclutando più cellule infiammatorie ed espandendo la risposta infiammatoria.La degradazione del DNA cromosomico della piroptosi è mediata da un'endonucleasi sconosciuta che subisce rotture casuali e ora una piccola quantità di clip di DNA a banda ladder.7Le caratteristiche della piroptosi e dell'apoptosi sono simili in quanto entrambe sono morti cellulari che si verificano attraverso la regolazione dei geni.Sia la morte per bruciatura che l'apoptosi sono caratterizzate dalla colorazione dell'etichettatura finale del nichel dUTP (TUNEL) mediata da deossinucleotidil transferasi.L'autofagia si verifica nella maggior parte dei tessuti a livello basale, dove l'autofagia rimuove selettivamente i componenti cellulari in eccesso, ma inoltre, l'autofagia è anche indotta a verificarsi in diverse condizioni fisiologiche e patologiche.La proteina evolutivamente conservata associata all'autofagia (ATG), tuttavia, gioca un ruolo importante in tutti i processi di autofagia.8Capacità dell'autofagia di degradare bersagli di diverse dimensioni: il processo di autofagia è accompagnato dall'emergere di un piccolo doppio strato di membrane nel citoplasma, chiamato membrana separatore, che, estendendosi, continua a incapsulare il materiale intracellulare circostante, formandosi infine un doppio strato di strutture di membrana chiamate autofagosomi che racchiudono vescicole.Gli autofagosomi e i lisosomi sono fusi dalle membrane per formare un'unica struttura a membrana di lisosomi autofagici e degradano il materiale intracellulare in esso inglobato così come la membrana endosomiale autofagica.Le proteine ​​di trasporto di superficie autofagosomiche trasportano i prodotti di degradazione all'autofagosoma per uso cellulare.Gli autofagosomi si fondono con i lisosomi e tutto il contenuto degli autofagosomi viene degradato dalle idrolasi lisosomiali.9La necrosi, a lungo ritenuta una morte passiva dovuta a patologie, come fattori di danno fisico o chimico e ipossia e malnutrizione, portano tutti alla necrosi cellulare.La permeabilità della membrana delle cellule necrotiche è aumentata, con conseguente rigonfiamento delle cellule, deformazione o ingrossamento degli organelli, nessun evidente cambiamento morfologico nei primi nuclei e infine rottura cellulare.La lisi cellulare rilascia inclusioni e spesso provoca una risposta infiammatoria;il processo di guarigione è spesso accompagnato da fibrosi di tessuti e organi, con conseguente formazione di cicatrici.10,11La necroptosi è una forma recentemente scoperta di morte cellulare programmata con caratteristiche morfologiche delle cellule necrotiche e meccanismi di segnalazione simili a quelli delle cellule apoptotiche.Le manifestazioni morfologiche comprendono membrane cellulari perforate, aumento della pressione osmotica intracellulare che porta all'arrotondamento e al rigonfiamento delle cellule, rigonfiamento degli organelli, disfunzione mitocondriale, perdita del potenziale della membrana mitocondriale, perdita di cromatina nucleare e rottura simile a un'esplosione della membrana plasmatica.Il contenuto cellulare rilasciato dopo la rottura cellulare esacerba la risposta infiammatoria circostante.La differenza con la necrosi è che la necroptosi segue rigorosamente la segnalazione intracellulare e ha un carattere di consumo energetico attivo.12,13La pirotosi, l'autofagia, l'apoptosi, la necrosi e la necroptosi hanno entrambe importanti implicazioni per le malattie cardiovascolari, con l'inizio dell'apoptosi che generalmente causa la morte dei cardiomiociti e porta a esiti cardiaci avversi.Al contrario, l'autofagia può portare a conseguenze molto diverse in momenti diversi nella malattia cardiaca, con una lieve autofagia che inibisce l'apoptosi e riduce il danno cellulare.L'autofagia grave può causare danni cellulari (Tabella 1).Tabella 1 Le differenze tra pirotosi, autofagia, apoptosi, necrosi e necroptosiTabella 1 Le differenze tra pirotosi, autofagia, apoptosi, necrosi e necroptosiDallo studio, è stato generalmente accettato che ci siano due percorsi per la pirotosi, uno classico e l'altro non classico.Tuttavia, negli ultimi anni, è stato scoperto che esiste un terzo nuovo percorso per la pirotosi indotta dalla caspasi-3.Dopo che le cellule ricevono stimoli diversi, il processo di pirotosi viene avviato da percorsi diversi, ma alla fine viene completato dalla proteina GSDMD.L'attivazione della via di segnalazione canonica della pirotosi si basa principalmente sui PRR che ricevono stimolazione da molecole di segnalazione del rischio, il reclutamento di pro-caspasi-1 si assembla per formare microsomi infiammatori, attivando la molecola della caspasi-1 per tagliare ulteriormente le proteine ​​​​bersaglio GSDMD a valle che promuovono la pirotosi.14 Nuovo gli studi dimostrano che la proteina GSDMD è un substrato comune per le caspasi infiammatorie ed è un effettore della pirotosi.Le proteine ​​GSDMD, conosciute colloquialmente come "proteine ​​​​killer", svolgono ruoli critici in entrambi i percorsi di pirotosi.Nell'ambiente intracellulare, le proteine ​​GSDMD sono presenti nel citoplasma e sono soggette all'attivazione della via canonica della pirotosi.La caspasi-1 e la via di segnalazione della piroptosi non canonica sono attivate dalla stimolazione della caspasi-4/5/11 nello speciale.Il locus divide la proteina GSDMD in un dominio N-terminale lipofilo e un dominio C-terminale idrofilo, con il dominio N-terminale che è il più importante.I domini possono legarsi alle membrane biologiche e aggregarsi sul lato interno della membrana per formare pori dove le molecole d'acqua possono invadere le cellule e innescare la pirotosi.15,16È stato riscontrato che esiste anche una via di piroptosi non dipendente dalla caspasi 1 nelle cellule, che a differenza della via classica, dipende dall'attivazione della caspasi-4/5/11.17 Altri studi sperimentali hanno dimostrato che la caspasi umana 4/5 e la caspasi-11 di topo può legarsi all'LPS batterico e quindi mediare l'infiammazione che porta alla necrosi cellulare.Questo meccanismo di morte cellulare dipendente dalla caspasi 4/5/11 costituisce la pirotosi atipica.Come la caspasi-1, anche la caspasi-11 attivata media la formazione dei pori della membrana cellulare tagliando il GSDMD, rilasciando IL-18 maturo e IL-1β e inducendo l'insorgenza della pirotosi.Inoltre, la caspasi-11 attivata potrebbe promuovere l'efflusso di K+ non solo inducendo la formazione di pori della membrana cellulare GSDMD, ma anche attraverso la via Pannexin-1/ATP/P2X7, mediando l'attivazione di NLRP3/ASC/caspasi-1, promuovendo la maturazione e il rilascio di IL-1β e inducendo risposte infiammatorie cellulari.18–20Per molto tempo si è pensato che la piroptosi si verificasse solo in due modi, negli ultimi anni, ed è stato riscontrato che esiste anche una via di piroptosi dipendente dalla caspasi-3.21 In contrasto con la caspasi-1/11/4/5 , che induce la pirotosi GSDMD-dipendente, la caspasi-3 induce la formazione di pori cellulari tagliando il GSDME e promuovendo il reclutamento dei domini GSDME-N sulla membrana cellulare, portando alla piroptosi.I livelli di distribuzione e di espressione del GSDME determinano la modalità di morte cellulare mediante l'attivazione della caspasi-3.La caspasi-3 attivata induce la pirotosi quando le cellule sovraesprimono GSDME e per le cellule con bassi livelli di espressione di GSDME, l'attivazione della caspasi-3 innesca un successivo aumento dopo l'induzione dell'apoptosi.Questa modalità di morte cellulare dipendente dalla caspasi-3 è chiamata pirotosi simile all'apoptosi.In esperimenti di danno miocardico indotto da doxorubicina (DOX), che regolano l'espressione della caspasi-3, GSDME mediante trasfezione cellulare.I risultati sperimentali hanno mostrato che i cardiomiociti esposti a DOX esibivano le caratteristiche morfologiche della pirotosi in vitro.Inoltre, è stato scoperto che DOX induce l'attivazione della caspasi-3, che alla fine innesca la piroptosi dipendente da gsdme, mentre silenzia o inibisce la pirotosi ridotta della caspasi-3.Abbiamo inoltre scoperto che la downregulation del GSDME ha inibito la pirotosi indotta da dox.22-24Pertanto, le caspasi infiammatorie, sia classiche, non classiche o una terza via focale, alla fine trasmettono segnali di piroptosi per eseguire le proteine ​​​​GSDMD.Figura 1 Nella via di segnalazione canonica della piroptosi, sotto la stimolazione di batteri, virus e altri segnali, il recettore di riconoscimento del pattern nella cellula funge da sensore per riconoscere questi segnali.Attraverso la proteina adattatrice ASC, si lega al precursore della Caspase-1 per formare un complesso multiproteico e attivare la Caspase-1.La caspasi-1 attivata scinde Gasdermin D per formare peptidi contenenti il ​​dominio attivo terminale dell'azoto di Gasdermin D, indurre la perforazione della membrana cellulare, la rottura cellulare, il rilascio di contenuto e causare infiammazione.D'altra parte, la caspasi-1 attivata scinde i precursori di IL-1β e IL-18 per formare IL-1β e IL-18 attivi, che vengono rilasciati all'esterno della cellula per reclutare cellule infiammatorie per aggregare ed espandere l'infiammazione risposta.Nella via di segnalazione della piroptosi non canonica, sotto la stimolazione di batteri e altri segnali, vengono attivate le caspasi-4, 5 e 11.Le caspasi-4, 5 e 11 attivate scindono Gasdermin D per formare un peptide contenente il dominio attivo terminale dell'azoto di Gasdermin D. Da un lato, induce la perforazione della membrana cellulare e la rottura cellulare, rilascia il contenuto e provoca infiammazione.D'altra parte, induce l'attivazione di Caspase-1, scinde i precursori di IL-1β e IL-18, forma IL-1β e IL-18 attivi e li rilascia all'esterno della cellula, recluta cellule infiammatorie per aggregare ed espandere la reazione infiammatoria.Nella pirolisi di tipo apoptotico, la caspasi-3 taglia il GSDME, promuove il reclutamento del dominio GSDME-N nella membrana cellulare, induce la formazione di pori della membrana cellulare e porta alla piroptosi.Figura 1 Nella via di segnalazione canonica della piroptosi, sotto la stimolazione di batteri, virus e altri segnali, il recettore di riconoscimento del pattern nella cellula funge da sensore per riconoscere questi segnali.Attraverso la proteina adattatrice ASC, si lega al precursore della Caspase-1 per formare un complesso multiproteico e attivare la Caspase-1.La caspasi-1 attivata scinde Gasdermin D per formare peptidi contenenti il ​​dominio attivo terminale dell'azoto di Gasdermin D, indurre la perforazione della membrana cellulare, la rottura cellulare, il rilascio di contenuto e causare infiammazione.D'altra parte, la caspasi-1 attivata scinde i precursori di IL-1β e IL-18 per formare IL-1β e IL-18 attivi, che vengono rilasciati all'esterno della cellula per reclutare cellule infiammatorie per aggregare ed espandere l'infiammazione risposta.Nella via di segnalazione della piroptosi non canonica, sotto la stimolazione di batteri e altri segnali, vengono attivate le caspasi-4, 5 e 11.Le caspasi-4, 5 e 11 attivate scindono Gasdermin D per formare un peptide contenente il dominio attivo terminale dell'azoto di Gasdermin D. Da un lato, induce la perforazione della membrana cellulare e la rottura cellulare, rilascia il contenuto e provoca infiammazione.D'altra parte, induce l'attivazione di Caspase-1, scinde i precursori di IL-1β e IL-18, forma IL-1β e IL-18 attivi e li rilascia all'esterno della cellula, recluta cellule infiammatorie per aggregare ed espandere la reazione infiammatoria.Nella pirolisi di tipo apoptotico, la caspasi-3 taglia il GSDME, promuove il reclutamento del dominio GSDME-N nella membrana cellulare, induce la formazione di pori della membrana cellulare e porta alla piroptosi.Molti fattori patologici sono coinvolti nello sviluppo della pirotosi, incluso lo stress ossidativo, le citochine infiammatorie e il colesterolo (Figura 1).Le specie reattive dell'ossigeno generate dallo stress ossidativo possono segnalare l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3, portando a una risposta infiammatoria.Nel cervello ischemico, la tirosina chinasi di Bruton (BTK) è coinvolta nell'attivazione degli inflammasomi NLRP3.Questo processo porta all'attivazione della caspasi-1 e alla secrezione di IL-1β.25 maturoÈ stato scoperto che i policlorobifenili (PCB) sono citotossici, specialmente per le cellule endoteliali, portando all'attivazione della caspasi-1 e alla rottura della membrana cellulare, che sono caratteristiche della piroptosi.I risultati sperimentali mostrano che PCB118 induce anche una produzione eccessiva di specie reattive dell'ossigeno (ROS) nelle cellule endoteliali.Lo scavenger ROS (±)-α-tocoferolo e l'inibitore NF-κB BAY11-7082 hanno quindi impedito alle cellule endoteliali di essere indotte dal PCB118.L'aumentata espressione di NLRP3 porta a un'elevata attivazione concomitante delle vescicole infiammatorie NLRP3.Oltre a ciò, lo stress ossidativo indotto dal PCB 118 e la morte focale dipendono dall'attivazione del recettore degli idrocarburi aromatici (AhR), che successivamente porta a un aumento simile nell'espressione del citocromo P450 1A1.Tutte queste prove possono dimostrare che il PCB 118 può portare alla piroptosi endoteliale ex vivo inducendo l'attivazione della vescicola infiammatoria NLRP3. E successivamente porta alla pirotosi delle cellule endoteliali in vitro e in vivo.La produzione di ROS mediata da AhR innescando NLRP3 dipendente da NF-κB esprime e promuove l'attivazione dell'inflammasoma e svolge un ruolo essenziale nella pirotosi indotta da PCB 118.26In uno studio di Yangshuo Tang, hanno utilizzato la stimolazione LPS e ATP per indurre la pirotosi endoteliale.Per verificare il coinvolgimento dei ROS nel meccanismo di attivazione delle vescicole infiammatorie, hanno testato il processo di pirotosi rispetto alla componente dello stress ossidativo.La produzione di ROS è importante per l'attivazione delle vescicole infiammatorie NLRP3 perché il ROS scavenger (NAC) impedisce il rilascio di citochine infiammatorie e l'attivazione delle vescicole infiammatorie NLRP3.Attraverso esperimenti, è stato dimostrato che la calpaina attivata può rilasciare caspasi-1 che è separata dal citoscheletro, regolando così l'attivazione di NLRP3 e portando a un risultato di pirotosi. In sintesi, LPS-ATP è indotto dalla regolazione di ROS/NLRP3/caspase- 1 via di segnalazione pirotosi endoteliale.27La pirotosi è un pattern altamente infiammatorio di morte cellulare indotto da microsomi infiammatori.28Il processo di pirotosi si basa sull'attivazione della caspasi-1.La caspasi-1 media la scissione dei precursori dell'interleuchina-1β (IL-1β) in IL-1β attivo, che è una delle funzioni essenziali della caspasi-1.Mentre l'IL-1β attiva recluta e attiva altre cellule immunitarie, induce chemochine (come IL-18), fattori infiammatori (come IL-6) e sintesi del fattore di adesione.Questo alla fine porta a un "effetto a cascata", che amplifica la risposta infiammatoria e quindi induce l'infiammazione. Ma è anche per questo motivo che la pirotosi può controllare strettamente la risposta infiammatoria controllando il rilascio di inflammasomi e quindi orchestrando la difesa antimicrobica dell'ospite e amplificando o mantenendo infiammazione.È considerato un meccanismo effettore immunitario innato essenziale contro i patogeni intracellulari.29,30 Nella risposta infiammatoria dei mammiferi, il dominio di reclutamento della proteasi (ASC) contenente cisteina-aspartato della proteina spot-like associata all'apoptosi gioca un ruolo importante.Gli studi hanno dimostrato che l'ASC può regolare l'attivazione della caspasi-1 e indurre lo sviluppo di coppie di piroptosi e attivare la produzione di fattori infiammatori cellulari.In aggiunta a questo, ASC interagisce con la proteina chinasi 2 (RIPK2) che interagisce con il recettore, che attiva NF-κB.Gli scienziati hanno utilizzato il modello di pesce giapponese Aoki (Oryzias Layzias) come oggetto del loro studio e hanno utilizzato il sistema CRISPR-CAS9 per stabilire modelli knockout ASC (KO), ASC-KO e arvicole di riso wild-type (WT) infettate da Aeromonas aeruginosa e hanno osservato i tassi di mortalità di questi modelli e, confrontandoli, gli scienziati hanno scoperto che ASC-KO Aoki aveva un tasso di mortalità più elevato rispetto a WT.In aggiunta a questo, ASC-KO e WT Medakas sono stati analizzati per l'espressione di geni immuno-correlati nei loro reni e intestino dopo l'attacco di Aeromonas aeruginosa.I risultati hanno mostrato che l'espressione dei geni regolatori NF-κB (ad es. IL-1β, IL-6, IL-8) e dei geni RIPK2 erano significativamente più bassi nel WT dopo l'infezione da Aeromonas aeruginosa.Inoltre, la carica batterica, la produzione di anione superossido e il rilascio di lattato deidrogenasi dei cianobatteri ASC-KO sono stati misurati nelle cellule renali dei cianobatteri ASC-KO dalla risposta immunitaria dell'ASC all'Aeromonas aerophilus ed è stato riscontrato che queste risposte erano significativamente ridotte nell'ASC -KO cianobatteri rispetto a WT dopo l'infezione.Questi risultati suggeriscono che l'Ayahuasca ASC svolge un ruolo chiave nella lotta contro le infezioni aerofile di Aeromonas inducendo risposte infiammatorie e morte cellulare per eliminare i batteri.Pertanto, le citochine infiammatorie svolgono un ruolo importante nel processo di pirotosi.31Nelle membrane cellulari dei mammiferi, il colesterolo è uno dei componenti strutturali importanti.Il colesterolo distrugge la stabilità della struttura della membrana lisosomiale, provoca danno lisosomiale, provoca il deflusso del contenuto lisosomiale, attiva NLRP3 e provoca pirotosi.La catepsina lisosomiale B promuove il processo.L'interferone di tipo I sovraregola la colesterolo-25-idrossilasi (Ch25h) e inibisce i fattori di trascrizione di srebp, e nei macrofagi questo inibisce la risposta infiammatoria causata da IL-1β.La produzione di macrofagi di 25-idrossicolesterolo (25-HC) impedisce l'attivazione della proteina 2 del sensore del DNA carente di melanoma (AIM2) da parte delle vescicole infiammatorie, che è essenziale per i macrofagi.Allo stesso tempo, sappiamo che i macrofagi mantengono l'inibizione dell'attivazione di SREBP2 e della sintesi del colesterolo sovraregolando CH25H, che allevia gli effetti avversi della stimolazione del lipopolisaccaride (LPS) o dell'infezione batterica.La sovraregolazione dei livelli di colesterolo dei macrofagi provoca il rilascio di IL-1β.La secrezione di questa IL-1β è indipendente dai cristalli e dipende dall'enzima di conversione dell'angiotensina 2. La carenza di H25H riduce quindi la respirazione mitocondriale dipendente dal colesterolo e consente il rilascio di DNA mitocondriale nel citoplasma.Al contrario, la carenza di AIM2 diminuisce l'attività delle vescicole infiammatorie in CH25H. Pertanto, i macrofagi attivati ​​utilizzano 25-HC per il ciclo antinfiammatorio per mantenere l'integrità mitocondriale e prevenire l'attivazione di falsi inflammasomi di AIM2.32 In un modello murino carente di ABCA1/G1, abbiamo osservato glomerulonefrite con gonfiore dei linfonodi (LNS) e lupus eritematoso sistemico (LES).Questo fenotipo simile al lupus è stato osservato ancora una volta nelle cellule dendritiche (DC) di topo knockout ABCA1/G1, ma non nei macrofagi o nei linfociti T.Il deficit di DC-ABCA1/G1 aumenta le cellule dendritiche LN e CD11b spleniche, come evidenziato dal crescente accumulo di colesterolo, dall'attivazione delle vescicole infiammatorie, dall'aumento dei livelli di recettori del fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi sulla superficie cellulare e dall'aumentata secrezione di citochine infiammatorie.E sappiamo che il lupus eritematoso sistemico (LES) è fortemente associato all'aumento delle malattie cardiovascolari e alla diminuzione dei livelli plasmatici di lipoproteine ​​​​ad alta densità (HDL).Pertanto, l'efflusso di colesterolo dalle cellule immunitarie è dovuto alle HDL tramite i trasportatori della cassetta di legame dell'ATP A1 e G1 (ABCA1/G1).Pertanto, il deficit di DC-ABCA1/G1 migliora l'attivazione delle cellule T e la polarizzazione delle cellule T1 e T17.I difetti microsomiali infiammatori NLRP3 possono ridurre l'LNS ingrandito e migliorare la polarizzazione delle cellule T1.Questi risultati stabiliscono un ruolo importante per la via di efflusso del colesterolo DC nel mantenimento della tolleranza immunitaria e rivelano anche il coinvolgimento del colesterolo nello sviluppo della pirotosi.33Durante l'aterogenesi, il colesterolo precipita nella parete del vaso sotto forma di cristalli di colesterolo (CC), che innescano l'infiammazione della placca attivando le vescicole infiammatorie della proteina del dominio strutturale 3 (NLRP3) di NACHT, LRR e PYD.34 La preeclampsia è un disturbo infiammatorio e ipertensivo della gravidanza associato a accumulo di colesterolo e infiammazione all'interfaccia materno-fetale.La preeclampsia può essere combinata con la restrizione della crescita fetale (FGR) e condivide fattori di rischio e meccanismi fisiopatologici con le malattie cardiovascolari.L'attivazione delle vescicole infiammatorie NLRP3 mediata dai cristalli di colesterolo è essenziale per le malattie cardiovascolari e questa via è associata all'infiammazione placentare nella pre-eclampsia.35In uno studio sperimentale sull'effetto del particolato inalato o del quarzo sull'attivazione della vescicola infiammatoria NLRP3 presso un'acciaieria svedese, la citometria a flusso è stata utilizzata per rilevare l'attività dell'enzima caspasi-1 del monocita del sangue intero e la PCR quantitativa a fluorescenza in tempo reale per rilevare l'espressione di infiammazione geni associati alle vescicole.L'analisi di regressione lineare multipla è stata utilizzata per studiare la relazione tra l'esposizione al PM e i marker infiammatori.Sono state riscontrate risposte di esposizione significative per la polvere respiratoria e IL-18 e per la polvere inalata e IL-1Ra.Il sangue intero prelevato dai partecipanti allo studio, stimolato dalla stimolazione dell'inizio delle vescicole infiammatorie LPS o Pam3CSK4, ha provocato un aumento dell'attività dell'enzima caspasi-1 nei monociti.L'aumento dell'attività della caspasi-1 è stato significativamente attenuato nel gruppo ad alta esposizione della misura di esposizione al PM.Pertanto, il livello di esposizione al PM nell'ambiente del ferro può influenzare le vescicole infiammatorie NLRP3 e la risposta infiammatoria sistemica.36È stato riportato che NLRP3 è strettamente associato ai mitocondri.In risposta a cambiamenti esterni, come stimolazione elettrica, LPS o altri stimoli, NLRP3 interagisce con la pro-caspasi-1 tramite ASC, portando all'attivazione della caspasi-1.La caspasi-1 attivata promuove la scissione e la maturazione di pro-IL-1β, pro-IL-18 e IL-33 nel citoplasma e viene rilasciata IL-1β maturo.37 La localizzazione mitocondriale di NLRP3 è fondamentale per l'attivazione delle vescicole infiammatorie di NLRP3.I TLR sugli introni associati alla membrana plasmatica e sulle elicasi simili a RIG (RIG-I e MDA-5) vengono reclutati dalla proteina della membrana esterna mitocondriale MAVS per avviare risposte di interferone di tipo I durante l'infezione virale.È stato dimostrato che NLRP3 nello stato di riposo era principalmente localizzato nel reticolo endoplasmatico, tuttavia, in presenza di attivatori delle vescicole infiammatorie NLRP3, NLRP3 e ASC sono stati ridistribuiti al reticolo endoplasmatico e ai mitocondri che erano raggruppati nella periferia nucleare.38 A. baumannii è un batterio Gram-negativo, un patogeno condizionale che causa polmonite e batteriemia nosocomiale infettando gli alveoli con cellule epiteliali e macrofagi.Ci sono prove che la proteina di membrana esterna 34 (Omp34) di A. baumannii induce una risposta immunitaria cellulare e una risposta infiammatoria.Nei macrofagi di topo RAW264.7, Omp34 ha indotto l'espressione di caspasi-1-p10 e IL-1β e il silenziamento del gene NLRP3 ha ridotto significativamente l'espressione di entrambe le proteine.Inoltre, Omp34 ha stimolato i mitocondri RAW264.7 a produrre ROS, mentre lo scavenger di ROS Mito-TEMPO ha inibito l'espressione innescata da Omp34 delle proteine ​​​​associate alle vescicole infiammatorie NLRP3 e la sintesi di IL-1β.I risultati di cui sopra suggeriscono che i ROS di origine mitocondriale svolgono un ruolo importante nell'attivazione delle vescicole infiammatorie NLRP3.39Come organello che scompone varie macromolecole esogene ed endogene nelle cellule eucariotiche, i lisosomi sono anche coinvolti nella regolazione dell'attivazione delle vescicole infiammatorie NLRP3.Quando l'istone lisosomiale B viene rilasciato nel citoplasma in seguito alla stimolazione da parte di silice, allume o β-amiloide, che innesca la destabilizzazione delle vescicole citofagocitiche, può essere indotta l'attivazione di NLRP3.Inoltre, cristalli endocitici o molecole specifiche possono distruggere direttamente la membrana lisosomiale, determinando la diffusione di particelle fagocitiche nel citoplasma, che possono interagire direttamente con le proteine ​​associate alle vescicole infiammatorie per promuovere l'attivazione di NLRP3.40 Studi hanno dimostrato che l'attivazione delle vescicole infiammatorie NLRP3 , la disfunzione lisosomiale e il flusso autofagico alterato giocano un ruolo chiave nella fisiopatologia dell'IM.Le strategie terapeutiche mirate all'attivazione di NLRP3, il rilascio dell'enzima lisosomiale hanno mostrato effetti benefici nel sopprimere la risposta infiammatoria precoce nelle malattie cardiovascolari.Pertanto, l'inibizione dell'attivazione di NLRP3 e la correzione della disfunzione lisosomiale possono essere una nuova direzione nel trattamento dell'infarto del miocardio.41,42L'attivazione della vescicola infiammatoria NLRP3 indotta da LPS, in cui è coinvolta la caspasi-11, è prevalente nei batteri Gram-negativi.Studi recenti hanno dimostrato che il fattore di regolazione dell'IFN (IRF) 8 è essenziale per l'attivazione delle vescicole infiammatorie NLRP3 mediata da caspasi-11 durante la trasfezione di LPS e che IRF8 promuove l'attivazione di NLRP3 nei macrofagi derivati ​​dal midollo osseo (BMDM) da topi infettati da Gram-negativi batteri e che i BMDM privi di IRF8 mostrano un'attivazione della caspasi-11 sostanzialmente ridotta e la scissione della gasdermin D, che sono necessari per l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3.Meccanicamente, per la trascrizione è necessaria la fosforilazione di IRF3 mediata da IRF8, che a sua volta innesca l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3 dipendente dalla caspasi-11 nei BMDM infetti.43I mediatori infiammatori sono importanti nello sviluppo di molte malattie infettate dal virus dell'RNA.Molti virus a RNA e i loro componenti come la viroporina 2B del virus dell'encefalomiocardite (EMCV), l'RNA virale del virus dell'epatite C, la viroporina del virus dell'influenza M2, la viroporina piccola idrofobica (SH) del virus respiratorio sinciziale (RSV) e il rinovirus umano (HRV ) 2B viroporin can activate the NLRP3 inflammasome to influence the inflammatory response.Gli autori non segnalano conflitti di interesse in questo lavoro.Natura.Tendenze microbiolo.Int J Biol Sci.Immunofarmaco Int.Cell Prolif.Immun.microbiolo cellulare.PLoS Biol.Curr Opin Struct Biol.Immunolo anteriore.Fisiolo cellulare J.Int J Mol Sci.J Anat.2020.Immunità.Scienza.Natura.Fisiolo cellulare J.Immunolo naturale.Cellula.Ris. cellaScienziato della vitaNatura.Oxid Med Cell Longev.Ecotossicolo Environ Saf.Int J Biol Sci.Eur Rev Med Pharmacol Sci.Immunolo ai crostacei di pesce.Cellula.Metabolismo cellulareEBiomedicina.Immunolo anteriore.Farmacother biomedico.Arch Biochimica Biophys.Funzione alimentare.Ris Cardiol di base.J Immunol.Cervello Ris.Farmacother biomedico.Infiammazione.Radica libera Biol Med.Morte cellulare Dis.Morte cellulare Dis.Morte cellulare Dis.Tendenze Mol Med.Metabolismo cellulareJ Nephrol.J Biol Chem.Farmaco Ther.Cell Biol Int.Fr. J Pharmacol.Morte cellulare Dis.J Mol Cell Cardiol.Circolazione.J Am Coll Cardiol.J Am Coll Cardiol.J Am Coll Cardiol.Circolazione.J Am Coll Cardiol.J Am Coll Cardiol.Sono J Chin Med.Eur J Med Chem.Scienziato della vitaBiochimica delle cellule moli.Circolazione.Ris. CircoRis. CircoCell Biol Int.Farmacother biomedico.Immunofarmaco Int.Immun.Morte cellulare Dis.Fisiolo anteriore.Metabolismo.Ipotesi Mediche.J Microbiol Immunol Infect.Ipotesi Mediche.J Cardiovasc Transl Res.2020.Fisiolo anteriore.Eur J Pharmacol.Ris. cardiovasc.Fisiolo anteriore.PLoS uno.Eur J Heart Fall.J Am Heart Assoc.EMBO Mol Med.J Mol Cell Cardiol.Nat Med.J Stagista Med.J Am Coll Cardiol.Nat Comune.Scienziato della vitaJ Biol Chem.Circ Heart Fallimento.J Cardiovasc Pharmacol Ther.Morte cellulare Dis.Tossico cardiovascolare.Circonferenza del polmone del cuorePLoS uno.Fr. J Pharmacol.Ris. cardiovasc.Ris. Circo2020.JClin Invest.Ann Rheum Dis.Nat Rev Reumatolo.J Mol Cell Cardiol.Circolazione.Questo lavoro è pubblicato e concesso in licenza da Dove Medical Press Limited.I termini completi di questa licenza sono disponibili su https://www.dovepress.com/terms.php e incorporano la licenza Creative Commons Attribution - Non Commercial (unported, v3.0).Accedendo all'opera accetti i Termini.Gli usi non commerciali dell'opera sono consentiti senza ulteriore autorizzazione da parte di Dove Medical Press Limited, a condizione che l'opera sia adeguatamente attribuita.Per l'autorizzazione all'uso commerciale di quest'opera, consultare i paragrafi 4.2 e 5 dei nostri Termini.Contattaci • Informativa sulla privacy • Associazioni e partner • Testimonianze • Termini e condizioni • Segnala questo sito • TopContattaci • Informativa sulla privacy© Copyright 2022 • Dove Press Ltd • sviluppo software di maffey.com • Web Design di AdhesionLe opinioni espresse in tutti gli articoli qui pubblicati sono quelle degli autori specifici e non riflettono necessariamente le opinioni di Dove Medical Press Ltd o dei suoi dipendenti.Dove Medical Press fa parte di Taylor & Francis Group, la divisione Academic Publishing di Informa PLC Copyright 2017 Informa PLC.Tutti i diritti riservati.Questo sito è di proprietà e gestito da Informa PLC ("Informa") la cui sede legale è 5 Howick Place, London SW1P 1WG.Registrato in Inghilterra e Galles.Numero 3099067. 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